大明寺因初建于南朝刘宋孝武帝大明年间（457—464年）而得名。1500余年来，寺名多有变化，如隋代称"栖灵寺"、"西寺"，唐末称"秤平"等。清代，因讳"大明"二字，一度沿称"栖灵寺"，乾隆三十年皇帝亲笔题书"敕题法净寺"。1980年，大明寺恢复原名。
大明寺的文化底蕴十分丰厚，历朝历代不乏丽辞华章。山门外东偏壁上，面南嵌着一方石刻，上有擘窠书"淮东第一观"五字。此碑石立于清雍正年间，由扬州知府高士钥提议，用宋代著名诗人秦少游赞颂大明寺景观的句意书刻，字由金坛书法家蒋衡书字。
北宋时，扬州属淮南东路辖区，著名文学家苏辙（子由）与秦观（少游）畅游大明寺，作诗唱和。淮东第一观秦少游诗末句为："游人若论登临美，须作淮东第一观。"自此，大明寺景区为"淮东第一观"而名闻天下。
清代，雍正帝曾为大明寺题联："万松月共衣珠朗，五夜风随禅锡鸣。"乾隆题联："淮海奇观别开清净地，江山静对远契妙明心。"大明寺东侧晴空阁北院东廊壁上，嵌有清代著名书法家邓石如的篆书《般若波罗蜜多心经》碑刻，乃国内罕见的篆书之宝。书写这部心经时，61岁的邓石如住在山寺月余，每日薰沐素食，躬亲监刻，以示脱俗。此碑书刻精湛，章法雄浑，是邓石如的第一杰作。在大雄宝殿的东廊南壁上，还嵌有邓石如的篆书石刻一方："岂有文章惊海内，更携书剑客天涯。"亦为邓氏石刻珍品。
2006年05月25日，扬州大明寺作为清代古建筑，被国务院批准列入第六批全国重点文物保护单位名单。